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第26章 基因疗法攻克罕见病 希望之光点亮生命（第1页）

罕见病，这一隐匿在医学角落的庞大疾病群体，长期以来如同笼罩在患者及其家庭头顶的阴霾。由于发病率极低，每种罕见病患者人数稀少，它们常常被忽视、误诊，治疗手段也极为匮乏。然而，随着生命科学领域的迅猛发展，基因疗法作为一种极具潜力的新兴治疗方式，正逐渐崭露头角，为攻克罕见病带来了前所未有的希望，宛如一道明亮的光，穿透黑暗，照亮无数罕见病患者的生命之路。

罕见病：被遗忘的角落

罕见病的定义与特点

罕见病，又称“孤儿病”，世界卫生组织将其定义为患病人数占总人口的0。65‰-1‰之间的疾病或病变。尽管单个罕见病的发病率低，但目前已知的罕见病种类繁多，超过7000种，这意味着全球约有3亿人受罕见病影响。

这些疾病往往具有复杂性和严重性。许多罕见病在患者幼年时期就开始显现症状，严重影响身体发育和正常生活。例如，杜氏肌营养不良症（dmd）是一种x连锁隐性遗传的肌肉疾病，患者通常在3-5岁发病，肌肉逐渐无力萎缩，最终可能丧失行动能力，呼吸和心脏功能也会受到严重影响，预期寿命显着缩短。而且，大部分罕见病病因不明，缺乏有效的诊断和治疗方法，给患者和家庭带来沉重的负担。

罕见病面临的困境

诊断难是罕见病患者面临的首要问题。由于症状不典型，且医生对罕见病的认知有限，很多患者需要辗转多地、历经多年才能得到确诊。在等待确诊的过程中，病情不断进展，错过最佳治疗时机。

治疗药物研发更是困难重重。由于患者数量少，市场规模有限，制药公司缺乏足够的经济动力投入研发。据统计，在所有罕见病中，仅有不到5%的疾病有获批的治疗药物，即便有药可治，高昂的费用也让大多数患者家庭望而却步。像治疗脊髓性肌萎缩症（SmA）的诺西那生钠注射液，第一年治疗费用高达近70万元，后续每年也要30万元左右，如此天价药物让无数家庭陷入绝境。

基因疗法：开启罕见病治疗新篇章

基因疗法的基本概念

基因疗法是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，从而达到治疗目的。简单来说，就是通过对基因进行操作，修复那些导致罕见病的错误基因指令，让身体恢复正常功能。

基因疗法主要有两种类型：体内基因治疗和体外基因治疗。体内基因治疗是直接将治疗性基因载体递送至体内靶细胞，就像是把“修理工具”直接送到身体里有问题的地方进行“维修”。体外基因治疗则是先从患者体内取出细胞，在体外对这些细胞进行基因修饰，然后再将改造后的细胞回输到患者体内，如同把有问题的“零件”拆下来修好后再装回去。

基因疗法治疗罕见病的原理

许多罕见病是由基因突变导致的，这些突变可能使基因无法正常表达蛋白质，或者产生有缺陷的蛋白质，进而影响细胞的正常功能，引发疾病。基因疗法正是针对这一根本原因展开治疗。

以镰状细胞贫血为例，这是一种由于血红蛋白基因突变引起的罕见病。正常的血红蛋白能够携带氧气并顺畅地在血液中流动，但突变后的血红蛋白会使红细胞变形为镰刀状，导致红细胞容易破裂，引发贫血、疼痛等一系列症状。基因疗法可以通过多种方式来纠正这个问题，比如使用基因编辑技术cRISpR-cas9对突变基因进行精确修复，使其恢复正常的基因序列，从而产生正常的血红蛋白；或者通过导入正常的血红蛋白基因，绕过突变基因的影响，让身体能够合成足够的正常血红蛋白，缓解疾病症状。

基因疗法在罕见病治疗中的成功案例

脊髓性肌萎缩症（SmA）的突破性治疗

脊髓性肌萎缩症是一种常染色体隐性遗传病，由运动神经元存活基因1（SmN1）突变导致SmN蛋白缺乏引起，患者会出现进行性肌肉无力和萎缩，严重影响运动功能和呼吸功能。

曾经，SmA被认为是一种无法治愈的绝症，但基因疗法为患者带来了转机。诺华公司的Zolgensma是一款针对SmA的一次性基因治疗药物。它通过腺相关病毒（AAV）载体将正常的SmN基因递送至患者体内，使患者能够产生足够的SmN蛋白，从而改善肌肉功能。临床试验结果令人振奋，许多接受治疗的婴儿患者在运动功能方面取得了显着进步，原本无法自主抬头、翻身的孩子逐渐能够完成这些动作，大大提高了生活质量，延长了生存期。

血友病的基因治疗进展

血友病是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，患者由于体内缺乏凝血因子，轻微的创伤就可能导致严重出血，甚至危及生命。传统的治疗方法主要是定期输注凝血因子，但这种方法需要长期进行，给患者带来诸多不便，且费用高昂。

近年来，基因疗法在血友病治疗方面取得了重要进展。一些基因治疗方案通过将编码凝血因子的基因导入患者肝脏细胞，使肝脏能够持续产生足够的凝血因子，减少出血事件的发生。例如，biomarin公司的valoctocogeneroxaparvovec基因疗法，在临床试验中显示出良好的疗效，接受治疗的患者年出血率显着降低，凝血因子水平得到有效提升，为血友病患者带来了摆脱频繁注射治疗的希望。

基因疗法面临的挑战